戈谢病

流行病学：本病在世界各地均有报道，发病率为1/10万～1/40万。有些群体发病率很高，如在Ashkenazic犹太人群中发病率为1/450，大约1/10为基因携带者。非犹太人群发病率1/40万，携带者约1/100。瑞典北方北极圈内的隔离群体中发病也较高。国内自1948年首例报告以来，已有不少病例报道，粗略统计约有百例。河北、山东、河南及辽宁报道的较多。另对产前诊断、酶替代治疗、基因型与表型相关性也有报告。

病因：GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。

发病机制：溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。

    溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。

    葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)，其反应式如下：

    GC H₂0ceramide glucose

    脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。

    戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W；2例Ⅱ型均为F213I/L444P；3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。

临床表现：

    1.血液系统  表现为无痛性肝脾增大，常有脾栓塞，罕见脾破裂。由于脾功能亢进可导致全血细胞减少，但多数病人呈渐进性发展，早期常不易诊断，晚期有肝功能障碍、肝酶升高，但肝功能衰退少见。

    2.骨骼  Gaucher细胞成堆聚集在骨髓可引起骨坏死、纤维化，导致骨小梁减少，骨皮质下吸收。临床可出现骨质疏松、骨折。在成人型戈谢病中有50%～75%的人都有骨受累，特别在长骨、髋、肩、脊柱等处。最常见的是椎骨变平、椎间盘移位、压缩性骨折，肋骨与长骨骨折也较常见。部分病人由于Gaucher细胞急性浸润、骨局部栓塞，急性缺血引起骨局部坏死与骨髓炎，临床上可出现急性骨疼、发热等类似化脓性关节炎表现，也可伴有游走性多关节炎、骶髂关节炎、趾骨联合骨炎，常有高球蛋白血症或B型淋巴细胞病。

鉴别诊断：本病应与下列疾病作鉴别。

    1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症)  见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。

    2.某些代谢性疾病  如脂质贮积病中的GM₁神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM₁神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。

    3.具有肝脾肿大的疾病  如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease)、重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。

    4.具有戈谢细胞的疾病  戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

治疗：

    1.酶替代治疗  从人胎盘中提取出葡糖脑苷酶制剂：Ceredaseal glucerase可逆转血液并发症和肝脾肿大。

    2.脾切除  有严重血液并发症，或巨大脾时可考虑脾切除。

    3.其他  骨折时应给以骨固定等外科治疗。严重的骨关节疼可给予强止痛药，有骨坏死并发骨髓炎应给予抗感染治疗。对晚期病人可行肝移植、骨髓移植。

预后：婴儿型：起病早，伴肝脾肿大，神经受累(脑神经)，多早亡。青年型：青年发病，可累及内脏器官、骨及中枢神经，但神经病变出现较晚较轻，呈亚急性发病。成人型：为Gaucher病最常见型，可自童年起发病，呈慢性病变过程。由于不累及神经系统，故生存期较长。

预防：

    1.防止可能的诱因，进行婚前检查，生育咨询，避免遗传病发生。居室不宜过冷和潮湿，温度要适宜。

    2.早诊断，早治疗。积极治疗原发病。